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2015 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：青蒿素與瘧疾

 
北京時間 2015 年 17 時 30 分，來自中國寧波的屠呦呦因發(fā)現(xiàn)了治療瘧疾的藥物青蒿素，與 William C. Campbell 和 Satoshi Ōmura 共同獲得了今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。下面為大家簡單介紹一下青蒿素與瘧疾之間的關(guān)系。

何為瘧疾？

瘧疾，俗稱打擺子、寒熱病。作為一種古老的疾病，人類對瘧疾的記載已經(jīng)有 4000 多年歷史。公元前 2700 年，中國的古典醫(yī)書《黃帝內(nèi)經(jīng)》描述了瘧疾的相關(guān)癥狀：發(fā)熱、寒顫、出汗退熱等。

瘧疾是經(jīng)按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病。瘧疾的孢子體經(jīng)蚊蟲叮咬進(jìn)入人體皮膚進(jìn)而移動到肝臟，侵入肝細(xì)胞后，經(jīng)過一段時間的增殖，肝裂殖體破裂釋放裂殖子進(jìn)入血液，開始無性繁殖。其中一些可以發(fā)展進(jìn)化為有性繁殖的配子體，進(jìn)而形成合子。寄生于蚊子的卵囊，卵囊破裂釋放出孢子經(jīng)遷移至唾液腺，叮咬后進(jìn)入人體內(nèi)。如下圖

寄生于人體的瘧原蟲共有四種，即間日瘧原蟲，三日瘧原蟲，惡性瘧原蟲和卵形瘧原蟲。我國主要為間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲。典型的周期性寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗可初步診斷。不規(guī)律發(fā)熱，而伴脾、肝腫大及貧血，極有可能是感染了瘧原蟲。在患者寒戰(zhàn)發(fā)作時采血，用血涂片方式找到瘧原蟲即可確診。 瘧疾感染患者主要出現(xiàn) 4 個時期: 潛伏期、發(fā)冷期、發(fā)熱期、出汗期。

WHO 預(yù)計 2000-2010 這 10 年間，全球瘧疾感染率上升 17％，死亡率為 26％。目前人類對付瘧疾的最有力的藥物均源于兩種植物提取物，一是法國科學(xué)家 19 世紀(jì)初從植物金雞納樹皮上提取出的奎寧，二是我國科學(xué)家 20 世紀(jì) 70 年代從青蒿中提取的青蒿素。

關(guān)于青蒿素

青蒿素是中國藥學(xué)工作者從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯類化合物。其中青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的確定，是天然藥物化學(xué)中十分重要的一環(huán)。提取溫度超 60 度之后，有效治療瘧疾的青蒿素分解失效。 1971 年下半年，屠呦呦提出用乙醚提取青蒿素（乙醚的沸點為 34.6 度），提取物抗瘧作用率達(dá) 95% 到 100%，這一方法對證明青蒿粗提物有效性起到了關(guān)鍵作用。

 
  ▲青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)（由 Alan Hoofring 繪制）

由于青蒿素結(jié)構(gòu)特殊，抗瘧作用效率高、速度快、毒性低并且與大部分其他類別的抗瘧藥無交叉抗性，其逐漸成為世界衛(wèi)生組織推薦的新型抗瘧疾藥物，是抗瘧藥史上的重大突破，并且為抗瘧藥的研究與發(fā)展奠定了新的基礎(chǔ)。

青蒿素對瘧原蟲的作用機(jī)制

青蒿素?zé)o論在體內(nèi)和體外的實驗中均對瘧疾有很好的殺滅效果。羅丹等 2014 年在《中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新》雜志發(fā)表文章，綜述了青蒿素抗瘧疾的機(jī)制主要有三條：

1。 自由基的抗瘧作用

青蒿素及其衍生物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過氧橋這一基團(tuán)是抗瘧作用中最重要的結(jié)構(gòu)。改變過氧基團(tuán)，青蒿素的抗瘧作用消失。青蒿素在體內(nèi)活化后產(chǎn)生自由基，繼而氧化性自由基與瘧原蟲蛋白絡(luò)合形成共價鍵，使蛋白失去功能導(dǎo)致瘧原蟲死亡。另一種觀點認(rèn)為青蒿素轉(zhuǎn)化為碳自由基發(fā)揮烷化作用是瘧原蟲的蛋白烷基化。目前這一觀點被廣泛認(rèn)可。

2。 對紅內(nèi)期瘧原蟲的直接殺滅作用

青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲是通過影響表膜-線粒體的功能，阻斷宿主紅細(xì)胞為其提供營養(yǎng)，從而達(dá)到抗瘧的目的。同時青蒿素對瘧原蟲配子體具有殺滅作用。

3。 抑制 PfATP6 酶的抗瘧作用

有研究推測青蒿素及其衍生物對 PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有強(qiáng)大而特異的抑制效果。PfATP6 是惡性瘧原蟲基因組中唯一一類肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使瘧原蟲胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高，引起細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗瘧作用。

前期研究表明: 電子傳遞的變化或環(huán)境因素、翻譯控制腫瘤蛋白（TCTP）、PfATP6 第 769 位的絲氨酸突變?yōu)樘於０罚⊿769N）等均與青蒿素耐藥現(xiàn)象有關(guān)。

2015 年 4 月著名科學(xué)期刊《Nature》發(fā)表了 Mbengue A 等的文章。其研究者證明: 青蒿素及其衍生物是惡性瘧原蟲磷脂酰肌醇-3-激酶 (phosphatidylinositol-3-kinase，PfPI3K) 的強(qiáng)效抑制劑。

PI3K 在惡性瘧原蟲的耐藥突變體中表現(xiàn)為表達(dá)上調(diào)。耐藥突變體中的多聚泛素化 PI3K 減少，而這種激酶的水平升高，其酯化產(chǎn)物 PI3P(phosphatidylinositol-3-phosphate，PI3P) 的水平也升高。PI3P 的水平可以反映瘧原蟲的耐藥水平。這說明 PI3P 是瘧原蟲耐藥的關(guān)鍵點。

青蒿素已經(jīng)耐藥？

上世紀(jì) 60 年代抗瘧藥耐藥性首次成為一項全球性問題，當(dāng)時瘧原蟲對氯喹這種廣泛使用的抗瘧藥產(chǎn)生了耐藥性。其潛在的基因突變無情地席卷全球，迫使公共衛(wèi)生官員不得不尋找抵抗瘧疾的新方法。

今天，屠呦呦教授及其同事發(fā)現(xiàn)的青蒿素獲得諾獎似乎讓大家充滿了希望，然而有報道稱早在 2003 年和 2004 年，首例以青蒿素為基礎(chǔ)的綜合療法的耐藥性案例就在泰國柬埔寨邊界出現(xiàn)。過去十年里，治療瘧疾最有效的藥物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南、老撾以及泰國邊境地區(qū)的越來越多患者中失效。

歷史是否將再次重演，這種寄生蟲是否會再次在全球泛濫，在這個喜大普奔的日子，仍然值得我們深思。